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北大维信走出中药现代化创新之路

http://www.sina.com.cn 1999年8月27日 02:47 科技日报

  

   北大维信现代化生产车间

  编者按:如同汽车库中产生的新思想,能使十几岁青年一跃成为百万富翁一样,生物实验室里正在进行着的试验 ,说不定正是决定未来一场商战的搏杀。创新思想、创新技术构筑了硅谷、构筑了新竹,也必将构筑出一个伟大的中关村。

  中关村里现正演绎着许许多多科技创新的经典。北大未名生物工程集团就是其中的佼佼者。

  北大维信是北大未名集团的骨干企业之一。他们所走出的中药现代化之路,处处体现出了技术创新、科技创新, 堪称企业技术创新之典范。为此,记者特作此文,将创新之歌献给北大未名集团,献给北大维信。

  北大未名集团是北京大学继方正之后崛起的生物工程领域的高科技企业集团,由多家公司组成,主要从事基因工 程制药、天然药物、化学药物、生化制品、疫苗、诊断试剂和农业生物工程等七大领域的工作。深圳科兴、北大维信是其主要 支撑公司。深圳科兴是国务院发展研究中心认定的,全国最大的基因工程药物产业化基地,其主导产品“赛若金”(注射用基 因工程干扰素a1b)是世界上第一个采用中国健康人白细胞基因克隆表达的基因工程药物,是国际公认的治疗乙型、丙型肝 炎的首选药物,是我国迄今为止唯一拥有独立知识产权的基因工程类国家一类新药,也是我国卫生部批准生产的第一个基因工 程药物。1998年,赛若金已占国内同类产品60%的市场份额。这里且按下科兴公司不讲,单看北大维信是如何勇立潮头 ,奏响民族药业辉煌乐章的。

  一个灵感成就

  一个伟大发明

  说来您或许不信,一家高新技术产业公司的成立,如同“幸福的家庭都是相似的”那句名言一样,几乎无一例外 的都先有一个伟大的发现(或发明),再组建公司,再发展壮大。就像北大未名集团总裁、北大维信公司总经理潘爱华博士所 说:“利用一个产品启动一个市场,利用一个市场发展一个企业,利用一个企业创建一个基地,利用一个基地推动一个产业” 。北大维信正是如此。

  说北大维信,不能不说总工程师张茂良;说张茂良,不能不从“头” 说起……

  张茂良现在是北大技术物理系教授,但他原是北大化学系的学生。他毕业于1964年。毕业后,他留在技术物 理系任教。他教数学、教物理、教化学。1985年,他开始搞柠檬酸发酵。对生物、对医药,他都是外行。他并没有进入状 态。

  1988年,学校派他到日本早稻田大学做访问学者,继续搞他的柠檬酸发酵,搞菌种处理。他做这项工作的目 的和意义是提高柠檬酸的含量。1989年,他从日本回到国内,回到北大,继续着他的工作。所不同的是,他了解了生物试 验方式。

  美国戈登会议也好,中国香山科学会议也好,提倡着一种自由创新的思维方式,提倡着交叉学科的相互撞击。这 种思维方式,这种相互撞击,在历史对张茂良的工作安排中实现了:化学、物理、数学、生物……所还需要的,或者所欠缺的 ,是一个机遇,一个火花,甚至一种暗示。

  那是1990年6月,那一天是个炎热的夏日,他的一个学生来到北大看望他。“您知道吗?有一种菌可以降血 脂。您正在做的试验中,说不定能够筛选出来呢?”“是吗?它叫做什么名字?”“Compactin”。他的学生一边说 一边接过张茂良递给他的纸条,一边认真地写了下来。“张老师,由您来做,肯定行!”

  张茂良的夫人及几位亲属都是医生。他深知降血脂的意义。或许不是纯粹教生物的,没有那份做生物试验所具有 的严谨与束缚;或许听了太多的心脑血管疾病是当前人类健康的首要敌人,而降血脂是防治心脑血管疾病最有效的途径之一, 他想做这个试验,他想成就一番事业。

  他用了整整一年时间,筛选了几十种菌株。没有任何结果。而他所拥有的信息,也只是他的学生留给他的那张字 条“Compactin”。再一次的失败,使他另辟蹊径。“我要找一种对人体没害的菌种,我的思路应扩大一些,那个菌 种是什么呢?”张茂良一点也不气馁。他知道,任何发明与发现,都不会是一帆风顺的。科学界里这样的例子举不胜举。倒是 自从有了想让自己的思路更广一些的想法后,他对工作更痴迷了。

  红曲菌,是对人体没害的菌种。明代《天工开物》对红曲功效就有了较全面的记载,《本草纲目》、《清异录》 中也均有红曲的记载。人们用红曲制成各种食品,最著名的莫过于王致和的酱豆腐。这是一个突然而至的灵感,这个灵感使张 茂良确定了自己的目标:“啊,就在红曲中筛选。”这一念头后,他自己都为这一想法而振奋。

  从1991年初开始,张茂良与同系的彭启秀老师一道,他们各自带了一名学生,投入到红曲的筛选中。中药的 特点决定了中药是“复方”的特点。而此时的张茂良,他决心在红曲中找出一个单方,他的目标只有一个字:“药”。他翻看 了一些国外的杂志,其中一本杂志中记载了国外正在用液体发酵方法筛选红曲,希望找出一种成分:Monacolin k 。这是一种与Com?pactin类似的一种降血脂的物质。真是不谋而合。所不同的是,张茂良用的是固体发酵方法。固 体发酵方法寻找,机会多一些,但因不容易用机械方法操作,劳动强度要大得多。

  日复一日的试验,日复一日的筛选,大半年过去了,北大也迎来了又一个暑假。因其他工作需要,彭老师转到另 一个实验,学生们也放假了。试验室里只剩下了张茂良。“那句话是怎么说的,最后的胜利往往存在于再坚持一下的努力之中 ”,张茂良鼓励着自己。一个暑假,他也没有休息,他坚信会有结果的。

  那一天是9月下旬的一天。一切都同往常一样,张茂良也照例进行着试验。突然,他提取的溶液在分离红曲的烧 壶里发现了一点点白色的晶体。张茂良非常兴奋,他似乎已经窒息:会不会就是我要寻找的东西?他的手甚至都在颤抖。定了 定神,他另选了一个烧瓶,用酒精轻轻地将那白色的晶体溶解,拿到紫外光谱仪上进行了测试。此时此刻,他的心绪十分复杂 :想尽快知道结果,又怕知道结果。他下意识地闭了闭眼睛,迫不及待的心绪又很快占了上风。测试仪上清清楚楚地反映着M onacolin k的特征。“我成功了!”他从心底里叫了一声。就快步如飞地从他所在的重离子研究所四楼试验室跑出 来,他要把这一消息告诉与他一起奋斗了半年之久的彭老师,而此时的彭老师正在500米之外的技术物理系大楼里。

  说不清用几分钟跑过来的,也顾不上气喘吁吁。“彭老师,我们要的红曲菌找到了,你赶快回来吧!”望着张茂 良激动得如同孩子一般的笑脸,彭老师也被感染了:“行,行!”

  红曲是中国传统的中药材,通常把红曲霉接种到粳米上,经适当的发酵过程,即可得到一般红曲。红曲有健脾消 食、活血等药用功能。而红曲霉又分为好几个亚种,每个亚种又有十几个甚至几十个不同的菌株,这些菌株从生长发育形态到 产物代谢途径都各有差别。目前用于食品添加剂或食品色素而生产的红曲为多菌株的混合产物。

  高血脂症是现代医学病名,是指血清中胆固醇或甘油三酯或低密度脂蛋白胆固醇的含量高于正常值,或者高密度 脂蛋白胆固醇的含量低于正常值。有此症者,气短、胸闷、头痛、头晕、腹胀、身困乏力、纳谷不香、肢胀或麻等。

  张茂良等人日夜在红曲中筛选的是能够降血脂的菌株,是一支性能独特的菌株,是能产生大量人体胆固醇合成酶 的抑制剂———洛伐他丁类的物质。所以它是红曲中的独特菌株。由于红曲霉菌株的数目本身就很繁多,加之各种微生物在生 长发育过程中不断产生变异,这就使得筛选具有独特性能的红曲霉品种的工作变得十分复杂。而张茂良的发现,无疑为红曲治 疗高血脂症开辟了一条新的途径。同时,也为中药现代化开拓出一条新路。

  虽然,这只是初步的工作,虽然,这只是初步的发现,但它的意义对张茂良来讲却是非同寻常的。它给了张茂良 及其合作者莫大的信心和动力。虽然他们知道以后的工作会很难。

  再深一步研究时,果然非常艰苦。药用成份含量如何?适合产生这个菌的条件如何?如何把菌种变异,如何把野 生的菌种变成生产菌种。一代一代的变异,整整变了20代。一代一代的变异,整整变了三年。直到1994年8月,生产用 菌种才定型。

  定型是指可以达到完全药用标准。早在一年前,即1993年7月,张茂良就积极与北京市卫生局取得联系,向 他们报告了这一消息,得到了市卫生局上至局长、医政处,下至医院的大力支持,并于同年9月开始进行临床双盲试验。临床 是在北大校医院和北京医院同时进行的。共做了152个病例。其中有101例病人服用张茂良的红曲降血脂药,有51例服 用普通红曲。

  经过几个月的临床试验,转眼到了1993年12月31日。对张茂良来讲,这一天是令他终生难忘的日子:数 年来的心血,能不能成功,就在这一天公布的数据中。

  “到底是活还是死”,他用这个极致的念头来判断他当时的心情。这个念头折腾他有一个星期了,越临近31日 这一天,他越吃不好,睡不着。他甚至都不知道心里是盼着31日早点来到,还是晚点来到。不管他心中如何想,31日这一 天终于如常而至了。早上,刚刚8点,他就跑到北大校医院。这是他临床的“破盲”日。他迫不及待地找到北大校医院的王慧 芳院长。“我就知道你会着急,看,我都把数据表给你准备好了。”王院长一边说,一边扬了扬手中的数据表。

  看着一行行的数据显示,张茂良的呼吸都快停止了:服用他的药的人,胆固醇一般下降了30%,甘油三酯也下 降了30%到50%,而服用普通红曲的则没有什么作用。“成功了,成功了!”他的心底涌现出一股巨大的热浪,他兴奋异 常。看着张茂良激动的表情,王院长也被感染了:“祝贺你!祝贺你!没想到有这么好的疗效。”

  而后,又经过半年多的完善,张茂良他们终于取得了可以用来治病的菌种。

  艰苦的发现,艰苦的定型。对张茂良来讲,这艰苦是那样的实实在在。发现的快乐,定型的快乐,又让他体会到 事业有成的兴奋与满足。

  市场向新成果

  敞开大门

  科研成果出来了,科研成果如何转化为产品?人们在寻找,北大也在寻找。市场就像看不见的一只手,在发挥它 不可抗拒的巨大作用。

  科技成果的价值如何评定?科技成果如何转化为产品?应该说,人们对科技成果的价值认识,是经历了一个认识 过程的,科技成果是从不太值钱逐步走向值钱的。1994年,虽然离现在只有5年的时间,但那时,人们对科技成果仍不十 分看重。北大想将这一成果卖100万元,而广东一家公司只能出资50万元,作为保健品购入。还有没有新的途径?北大在 找,张茂良在找。而另一方面,一些有资金的公司也在找。

  北京大学,毕竟是百年老校,她以深厚的文化底蕴吸引着中国的关注,吸引着世界的关注。爱因斯坦说过:“机 遇偏爱有准备的头脑”。真是一点也不假。正是此时,新加坡维信集团来到北大。他们是慕北京大学之名而来,他们有资金, 他们缺项目,他们看中北大人的才气。

  北京大学科技开发部主任蒋明教授接待了新加坡维信集团。蒋明获悉新方来意后,情不自禁地介绍起了张茂良的 科研成果。尽管维信集团从未涉足过生物工程行业,尽管他们是第一次登门与北大合作,但他们仍然拍下板来:就上这个项目 。他们把这个项目叫做“血脂康”。“我们唯一希望的是,我们合资办的这个公司,前面要冠以‘北大’之名”,新加坡人说 。

  1994年7月,由北京大学与新加坡维信集团共同创办的北大维信生物科技有限公司成立了。注册资金800 0万元人民币,其中新方投资4080万元,占股份的51%,而在北大投资的3920万元中,血脂康以价值2920万元 人民币作为技术投资入股。蒋明也辞去官职,出任北大维信公司总经理。张茂良的科研成果终于要转化为产品了,终于实现了 它应有的价值。

  1995年上半年,血脂康进行二期临床试验。1995年10月,血脂康获得了卫生部准字号药证,成为国家 级保密品种。

  中药现代化之典范

  血脂康

  血脂康的问世使红曲在中国和世界历史上的应用水平达到了最高境界,有着划时代的意义。它是浸透了张茂良、 彭启秀等科学家辛勤汗水的北大维信特制红曲。它和传统的中药红曲及市面上销售的用作色素的红曲有着本质上的区别。血脂 康的成功开发,是继承和挖掘中国传统医药宝库的一次创举,一次飞跃。用阜外医院陆宗良教授的话来说就是:血脂康古为今 用,洋为中用,推陈出新,是中药研究和开发的成功典范。

  目前我国进口的降血脂的药品中,用得最多的是从美国进口的舒降之和美降之。舒降之和美降之都是化学合成药 物。北京阜外医院的寇文?教授通过比较血脂康与舒降之,得出的结论如下:与辛伐他汀(即舒降之)对比,53例服血脂康 ,55例服舒降之,共服8周。结果显示,血脂康与舒降之,调节血脂强度相似,而降低血清TG的作用优于舒降之。与洛伐 他汀(美降之)对比,牡丹江市第一人民医院所做的152例原发性高血脂症患者按血脂水平分层配对分组,74例服血脂康 ,78例服美降之,疗程8周,结果显示血脂康与美降之水平作用相似。

  中医药是我们中华民族的传统瑰宝,她为我们中华民族的繁衍昌盛作出过不可磨灭的贡献。同样,众所周知,中 医药一直没有真正地进入到国际医药主流市场。这是因为中药在药效和安全性评价、生产工艺、质量标准、制剂技术、临床研 究等多方面的发展比较滞后。如今,生物工程技术的异军突起,可将中药的“古老性”和“复杂性”加以现代科学的改造,通 过生物工程技术可以使中药的生产在人为控制的条件下进行,使中药生产规范化,达到质量稳定、工艺上乘、安全可靠。北大 维信公司推出的血脂康就是其中的范例。

  北大维信投入规模化生产的血脂康,采用远离城市的山区农村未经污染的大米为原料,加入培养液,接入红曲霉 菌种,在一定温度和时间的条件下,运用现代生物技术发酵而成。北大维信的这座现代化生产厂房,坐落在北京西郊的温泉。 北大维信生产的血脂康,其每粒胶囊中Lovastatin(胆固醇合成酶抑制剂)都是相同的,它是经过严密的科学控制 而制成的。

  1995年夏天,北大维信的一位副总经理将血脂康送给了著名作家金庸先生。1996年春夏之交,这位副总 在北京恰巧碰上了金庸先生。她原来以为金庸先生不会亲自试用,没想到一见面,金庸就对她说,“你们那血脂康我已吃过了 。血脂康真奇妙,它可以把有害的胆固醇降下去,把有益的胆固醇(高密度脂蛋白胆固醇)升起来!”并欣然给北大维信的血 脂康题词:“血中脂肪及胆固醇过高,易造成冠心病等重症。北大维信公司所制血脂康,于此防治有效,余所常服。”

  血脂康有名了,北大维信也有名了。中华医学会也于1996年6月发文,将血脂康作为唯一降血脂药物列入中 华医学会重点推广工程。

  进军海外市场

  美国青睐血脂康

  1996年9月12日,人民大会堂湖北厅热闹非凡,北大维信与美国世代健康公司签订了为期20年、金额达 20亿美元之巨的血脂康出口合同。中成药出口一直是我国医药界在探索的问题,据有关部门的统计资料显示,目前我国每年 中成药出口额在10亿元人民币左右,相当于1.2亿美元。而血脂康的出口签约,只此一项,每年平均即可达到1亿美元。 这无疑是中国医药界的一件大事。所以在这次签约出口的会上,卫生部副部长王陇德说,这是一项了不起的工作,血脂康是中 国传统医药与现代科学结合的好产品。血脂康走向了世界,它将不仅能服务于中国人的健康事业,更能服务于全世界人民的健 康事业。

  一切是那样的顺利,北大维信在蒸蒸日上的发展中。然而,“好事多磨”一词既然被人们造出来,总是有它的道 理的。北大维信又经历了挫折。

  由于血脂康原料的出口,以及该产品在欧美市场的巨大潜力,使得美国一家生产降脂药物的跨国制药企业感觉到 了威胁,他们想给这桩贸易制造点麻烦,以便把这个竞争产品扼杀在摇篮里。1997年4月,在这家公司的幕后作用下,美 国食品与药品管理委员会,就是那个著名的FDA,通知美国世代健康公司,他们认为依照美国联邦食品和化妆品法案,Ch olestin((即北大维信出口美国的以食品添加剂形式出售的健康产品特制红曲)属于未经批准认可的药品,而不是1 994年颁布的食品添加剂健康教育法案所定义的食品添加剂。

  这不啻是对北大维信自组建以来的最大打击,也给北大维信进军海外市场蒙上了一层阴影。

  是退却,听之任之,还是采取积极主动的应对措施?北大维信与美国世代健康公司选择了后者。他们看到了“特 制红曲”在国际市场上的巨大潜力,坚信“特制红曲”是好产品,一定会给人类带来健康的身体。同时他们也十分清楚,在激 烈的国际市场竞争中,敲开美国市场的艰难。

  美国世代健康公司是Nu Skin(全美知名的传销公司)的子公司,成立于1994年,是一家以研究开发 天然健康添加剂为主的公司,它的旗下拥有美国国内40多位科学家,同时还与洛杉矶大学、哥伦比亚大学和北京大学在内的 美国及中国150多位科学家建立了友好合作关系。

  经过与美国世代健康公司协商,在FDA的禁令宣布后第10天,美国世代健康公司即向美国犹它州地方法院提 出起诉。为了与世代健康公司携手努力,北大维信一方面尽力提供所需资料,一方面也在努力寻求国家有关部门的支持。出口 受阻一事,引起了中国贸促会和中国医疗保健品进出口总公司及北京市科委的重视,贸促会和医保公司专程来到北大维信了解 详细情况。我国政府将其作为中美贸促会的问题之一,向美国提出了交涉。

  世代健康公司在中国政府及北大维信的有力支持下,与FDA进行了整整一年的辩论,光是提交法庭的文件就有 几千页纸,终于取得了胜利。1998年6月15日,犹它州联邦地方法庭初步判决,判决确认Cholestin符合联邦 法律定义的食品添加剂,FDA必须将其作为食品添加剂对待。

  消息传来,北大维信上下为之振奋。他们为他们的诉讼胜利而高兴,更为他们产品能够继续出口美国而高兴。美 国舆论界对于这场中美贸易官司自始至终保持了极大的兴趣。华盛顿邮报、纽约时报、今日美国等多家媒体对法庭判决进行了 报道,纽约时报1999年4月18日报道说:

  “关于Cholestin(以特制红曲为原料的药粉)的争端被认为是对1994年食品添加剂补充法的验证 。法律允许中草药继续销售,生产者不必向食品药品管理机关证明安全性和有效性。去年五月,FDA禁止进口特制红曲,说 它正是作为食品添加剂销售的未经批准药品。该药粉含有洛伐他丁的天然形式,而洛伐他丁是Mevacor(由Merk公 司制造的降低胆固醇的处方药)的主要成分。但是,上周二,联邦地区法院的法官Dale A.Kimball ,针对C holestin的生产厂商Phamanex的申请,裁决:依据1994年法律,FDA的禁令是违法的,且应被撤消。 ”

  1999年2月,又有好消息传来,美国洛杉矶大学人类营养学中心Heber博士带头所作的Cholest in(临床试验结果令人兴奋,病人在服用两个月后,Cholestin能使患者的低密度脂蛋白LDL或称坏胆固醇)平 均降低21%。这个消息,为北大维信的血脂康扩大出口奠定了基础。

  并入北大未名:

  维信迎来新时期

  为了使北京大学生物制药产业走快速、规模化发展的道路,1998年10月,北京大学作出决定,对北大维信 进行改组,并入北大未名生物工程集团。转股之后由北大未名生物集团代表北大控股北大维信。即将上市的北大未名生物工程 股份有限公司,将由集团内两大骨干企业,深圳科兴生物制品有限公司与北大维信生物科技有限公司为主要支撑。

  数载创业泪湿路,画就未名大业图。现北大维信与深圳科兴一道,已步入创业之坦途:按照计划,北大维信今年 将实现利税近5000万元。今年上半年已完成利润2000万元,较去年同期增长近10倍,并已出口创汇200多万美元 。

  这就是高科技产业的高额回报,这就是中关村高科技企业的创新经典。北大维信的创新之路,向我们说明了什么 ?

  中华民族是富有聪明才智的民族,我们有许多科研成果,我们也可以将这些成果转化为产品,形成规模产业,关 键是我们如何走科技成果转化之路。北大维信的成功创业告诉人们,中医药广大博深,中医药中有许多取之不尽、用之不竭的 资源,等待人们去挖掘。北大维信的出现,是这个时代赋予人们的礼物,是中药现代化之路更加宽阔的一个信号,是我国科技 创新的一个最好例证,人们企盼着更多的像血脂康这样重量级的发明创造,也企盼着更多的维信公司出现。

本报记者 韩玉琪